Gdy znaleźli go w grobie króla, zmarło 10 osób. Teraz będzie lekiem na raka

• Weź udział w największym badaniu zdrowia w Polsce!
• Więcej aktualnych wiadomości znajdziesz na stronie głównej Onetu

Aspergillus flavus, grzyb o żółtych zarodnikach, od dawna budził grozę wśród archeologów. Po otwarciu grobowca Tutanchamona w latach 20. XX w. seria nagłych zgonów wśród członków ekspedycji przyczyniła się do powstania legendy o klątwie faraona. W późniejszych latach lekarze zaczęli podejrzewać, że przyczyną mogły być zarodniki grzybów, które przetrwały w grobowcu przez tysiąclecia.

Podobna sytuacja miała miejsce w latach 70., gdy kilkunastu naukowców weszło do grobowca króla Kazimierza IV w Polsce. W ciągu kilku tygodni zmarło 10 z nich, a badania wykazały obecność A. flavus, którego toksyny mogą powodować groźne infekcje płuc, zwłaszcza u osób z osłabioną odpornością. Dziś ten sam grzyb staje się nieoczekiwanym źródłem potencjalnej terapii przeciwnowotworowej.

Rzadkie peptydy z grzybów — nowe możliwości leczenia

Nowo odkryta terapia opiera się na klasie związków zwanych RiPP (rybosomalnie syntetyzowane i potranslacyjnie modyfikowane peptydy). Te cząsteczki powstają w rybosomach, a następnie są modyfikowane, co zwiększa ich właściwości przeciwnowotworowe.

Jak wyjaśnia Qiuyue Nie, doktorantka i główna autorka publikacji, oczyszczanie tych związków jest wyjątkowo trudne. W bakteriach zidentyfikowano tysiące RiPP, natomiast w grzybach do tej pory znaleziono ich zaledwie kilka. Wynika to częściowo z wcześniejszych błędnych klasyfikacji oraz ograniczonej wiedzy na temat mechanizmów ich powstawania w grzybach. Nie podkreśla, że złożoność syntezy tych związków przekłada się na ich niezwykłą bioaktywność.

Aby odkryć więcej grzybowych RiPP, zespół naukowców przeanalizował kilkanaście szczepów Aspergillus, które według wcześniejszych badań mogły zawierać nieznane dotąd substancje chemiczne. Porównując ich skład z już znanymi blokami budulcowymi RiPP, badacze wytypowali A. flavus jako szczególnie obiecujący obiekt dalszych analiz. Analiza genetyczna pozwoliła zidentyfikować konkretne białko odpowiedzialne za produkcję RiPP w tym grzybie. Wyłączenie genów kodujących to białko skutkowało zaniknięciem markerów chemicznych charakterystycznych dla RiPP.

• Przeczytaj też: Nieoczekiwane właściwości popularnej bakterii. Powstrzyma chorobę Alzheimera?

To innowacyjne połączenie analiz metabolicznych i genetycznych nie tylko pozwoliło zlokalizować źródło RiPP w A. flavus, ale także może posłużyć do odkrywania kolejnych związków tego typu w przyszłości.

Asperigimycyny — nowa broń w walce z białaczką

Po oczyszczeniu czterech różnych RiPP naukowcy zauważyli, że mają one unikalną strukturę złożoną z zazębiających się pierścieni. Nazwali je asperigimycynami, od nazwy grzyba, z którego zostały wyizolowane. Dwa z czterech wariantów wykazały silne działanie przeciwko komórkom białaczki już w swojej naturalnej postaci.

Szczególnie interesujący okazał się wariant, do którego badacze dodali lipid — cząsteczkę tłuszczową obecną również w mleczku pszczelim. Ten zmodyfikowany związek działał równie skutecznie, jak cytarabina i daunorubicyna, czyli leki zatwierdzone przez FDA i stosowane od lat w leczeniu białaczki.

Aby zrozumieć, dlaczego dodanie lipidu zwiększa skuteczność asperigimycyn, naukowcy przeprowadzili eksperymenty z wyłączaniem i włączaniem określonych genów w komórkach białaczki. Kluczową rolę odegrał gen SLC46A3, który umożliwia asperigimycynom wnikanie do komórek nowotworowych w odpowiedniej ilości. Gen ten odpowiada za transport substancji z lizosomów, czyli struktur komórkowych gromadzących obce materiały. Nie tłumaczy, że ten gen działa jak brama, umożliwiając nie tylko asperigimycynom, ale także innym cyklicznym peptydom skuteczne przenikanie do wnętrza komórek.

Podobne cykliczne peptydy są już wykorzystywane w leczeniu różnych chorób, w tym raka i tocznia, jednak wiele z nich wymaga modyfikacji, by mogły skutecznie działać wewnątrz komórek. Wiedza o wpływie lipidów na transport tych związków otwiera nowe możliwości w projektowaniu leków.

Dalsze badania wykazały, że asperigimycyny prawdopodobnie zakłócają proces podziału komórek nowotworowych, blokując tworzenie mikrotubul niezbędnych do tego procesu. Co istotne, związki te nie wykazały istotnego działania na komórki raka piersi, wątroby czy płuc, ani na bakterie i inne grzyby, co sugeruje ich wysoką specyficzność wobec określonych typów komórek.